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腫瘤標靶精準治療嶄新策略 洪明奇校長研究登自然期刊

【記者鄒志中報導】  腫瘤壞死(Tumor Necrosis)是臨床上常見的病理現象,中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領國際研究團隊解開腫瘤細胞焦亡(pyroptosis)之分子機轉未解之謎,此一研究成果發表在世界知名期刊《自然-細胞生物學》,為腫瘤的標靶治療提供另一種嶄新的策略,更為人類癌症的精準治療寫下嶄新的一頁。

2020年9月14日,世界知名期刊《自然-細胞生物學》<Nature Cell Biology>刊登台灣中國醫藥大學校長洪明奇國際研究團隊,與美國德州大學安德森癌症中心合作發表名為「探討癌細胞內PD-L1介導之GSDMC表現對於細胞凋亡轉換為細胞焦亡以及促進腫瘤壞死之角色與機轉」“PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis”的論文,首次揭露(細胞焦亡)pyroptosis參與腫瘤壞死過程中的分子機制,以及核內PD-L1在此過程中所扮演的關鍵角色。

Pyroptosis(細胞焦亡)是宿主對抗病原體的一種先天免疫反應,目前已知的pyroptosis主要發生於免疫系統的巨噬細胞。入侵之病原體將刺激巨噬細胞內的Caspase-1水解下游分子,Gasdermin 家族之GSDMD,使之N端結構游離並結合於細胞膜上形成10-14奈米之孔洞。一旦細胞膜的完整性遭到孔洞破壞,將因滲透壓之改變而漲破細胞,造成死亡。這個過程即為典型的pyroptosis。然而,除了巨噬細胞外,pyroptosis是否也發生在腫瘤細胞,以及是否在癌症生成上扮演了角色,目前尚不清楚。

腫瘤壞死(Tumor Necrosis)是臨床上常見的病理現象,主要是因腫瘤的快速增長,體積過大,而使腫瘤內部缺氧所致。腫瘤壞死現象的出現,往往與不良的疾病進展和結果有關。雖然此現象發現至今已有100多年,亦已知腫瘤壞死因子-α (TNF-α)可以誘導腫瘤壞死的發生,可是確切成因、分子機制以及pyroptosis是參否與其中,至今仍然是個未解之謎。

洪明奇院士帶領的國際研究團隊,經過篩選多種常見的腫瘤刺激物,發現缺氧環境可以誘導大量的PD-L1分子進入細胞核。在缺氧環境下所磷酸化的Stat3可以進一步與PD-L1結合,一起進入細胞核。在細胞核內,PD-L1與磷酸化Stat3形成之複合物將結合在GSDMC的啟動子上促使GSDMC蛋白質的表現,這與在巨噬細胞發生的典型pyroptosis 之關鍵分子GSDMD是不同的。而在腫瘤微環境中,TNF-α將活化癌細胞之Caspase-8,進而水解GSDMC,使N端分離並結合於細胞膜上,最終導致細胞漲破死亡。這些證據指出,腫瘤細胞所誘發的pyroptosis機制與其關鍵分子GSDMC,和已知的典型機制大不相同。

值得注意的是,本研究亦首次揭示前所未知的PD-L1核內功能。PD-L1是眾所皆知的免疫檢查點分子,主要藉由表現在腫瘤細胞膜上,通過與免疫T細胞結合而抑制T細胞毒殺活性,導致腫瘤細胞逃脫宿主的免疫反應。但PD-L1是否具有除免疫抑制之外的其他非免疫檢查點功能更是前所未聞。

就臨床應用而言,研究人員通過篩選臨床常用的腫瘤化療藥物,發現抗生素類化療藥可以誘導三陰性乳癌MDA-MB-231細胞株走向pyroptosis。這顯示了此類化療藥物在治療三陰性乳癌時,pyroptosis可能在治療效果上扮演重要的角色。

世界級癌症科學家、中國醫藥大學校長洪明奇表示,「GSDMC在腫瘤細胞的特異性表現,是最好的生物標記。若能利用藥物進一步誘導癌細胞進行pyroptosis以摧毀腫瘤,這將會是一個嶄新且極富潛力的新穎精準醫療策略!」

這項研究不但闡明了腫瘤壞死的分子機制,揭示了腫瘤細胞pyroptosis與經典機轉具截然不同的的路徑以及參與分子,發現了前所未知的核內PD-L1的非免疫檢查點的功能,更指出具腫瘤專一性之GSDMC具作為生物標記的高潛力。這將為腫瘤的標靶治療提供另一種嶄新的策略,更為人類癌症的精準治療寫下嶄新的一頁。

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